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蛋白酪氨酸激酶JAK/信号传导子和转录激活子STAT 信号通路是继Ras 通路之后呈现的又一次要的细胞因子信号传导通路。 JAK(Januskinase)是一种蛋白酪氨酸激酶,迄今为止共发觉了4个家族成员,即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者广泛分布于多种组织细胞,而JAK3仅见于骨髓和淋巴系统中。STATs(signal transducer and activator of transcription)是JAKs的间接底物,能将信号制剂传送到核内,安排特定基因的表达。 JAK 蛋白酪氨酸激酶(janus protein tyrosine kinase,JAK)是近几年来鉴定出来的在细胞信号传导过程中起次要传染打动的非受体型蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)。它可在细胞因子受体与响应配基连络后活化,并激活另一种信号蛋白分子“ 信号传导子和转录激活子”(signal transducer and activator of transcription, STAT)而诱导方针基因表达。JAK 蛋白酪氨酸激酶家族是仅次于Src 和Tec 的第三大非跨膜型蛋白酪氨酸激酶(nontransmembrane protein tyrosine kinase,NMPTKs)家族,共包含4 个成员,分袂为JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2。它们大小各异,分子量为120 kD~140 kD 之间。JAK 家族分子在布局上可分为两大部门,C 端是两个慎密连接的酪氨酸激酶活性样布局域,此中最接近C 端的一个是JAK 激酶的催化活性区,而位于其N 端的另一个激酶样布局域不具有酪氨酸激酶活性,目前认为它可能在JAK 激酶与其它信号蛋白分子的连络中起必然传染打动。JAK激酶的N 端包含A、B、C、D、E5 个亚布局域,被称为JAK 同源区(JAK homology)或JH 布局域。据猜测这个部位可能参与JAK 激酶与细胞因子受体或其它信号蛋白分子的偶联。与大大都具有酪氨酸激酶活性的成长因子受体不合,细胞因子受体凡是在胞浆区没有酪氨酸激酶活性布局域,因而不能象成长因子受体那样在响应配基传染打动下独霸受体本身的酪氨酸激酶活性活化其它信号蛋白分子。但在细胞因子传染打动的靶细胞中具有的非跨膜型蛋白酪氨酸激酶,能够大概介导细胞因子与其受体连络后的信号蛋白分子活化[4]。STATS 作为JAKs 的靶蛋白,是具有于胞质中的一个转录因子家族。STAT1α、STAT2是两种在干扰素α/β(Interferon,IFNα/β)的信号传导中活化的转录因子。而IFN- γ刺激靶细胞后所发生的DNA 连络蛋白是STAT1α的二聚体。由于这些蛋白分子能够大概在外界信号的刺激下激活并间接转入细胞核内激发响应靶基因的转录,因而被称为STATs[5]。此外还有一种C 端比STAT1α少38 个氨基酸的STAT 被定义为STATlβ。在这之后接踵克隆了IL- 6 活化的STAT3、STAT3β,IL- 12 活化的STAT4, 催乳素活化的STAT5,IL- 4 活化的STAT6以及果蝇中的STAT 蛋白等[6,7]。哺乳动物的STAT1/STAT6 分子大小由734~851 个氨基酸不等。在布局上可分为N- 端的保守序列、中部的DNA连络区、类SH3 样布局域、SH2 布局域和C- 端的转录激活区。良多细胞因子及非免疫性生物化学介质都能激活JAK/STAT 信号通路,如干扰素(interferon,INF)、糖蛋白130(glycoprotein130,GP130) 受体家族的配体白细胞介素(interleukin,IL- 6)、白血病遏止因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、酪氨酸激酶受体的配体表皮成长因子、G—蛋白偶联受体的配体血管严峻素(angiotensin,ANG),以及成长激素和催乳激素等[8~10]。这些配体与响应的受体连络导致JAKs 的激活,激活的JAKs将受体上特定的酪氨酸残基磷酸化,并使其成为STATs 和其它细胞内信号分子的连络位点,集聚到该位点上的STATs 在JAKs 的传染打动下磷酸化而被激活,激活的STATs 与受体分手,发生二聚化,然后穿过核膜进入核内安排相关基因的表达。 JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫安排过程。自2005年来的一些研究发觉,Janus激酶2(JAK2)的变异(JAK2V617F)和真性红细胞添加症、血小板添加和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关。JAK1和JAK3激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病相关。由于这些发觉,包含美国Incyte制药公司的ruxolitinib在内,目前共有十几个JAK遏止剂进入临床斥地阶段(见右表)。JAK遏止剂次要把持于骨髓纤维化、类风湿关节炎、银屑病、真性红细胞真多症、胰腺癌、血液癌和原发性血小板添加症等疾病的医治。


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  • CAS号:1456632-40-8
  • 分子式:C29H27F5N2O5S
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  • 类别:STAT 遏止剂
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  • 类别:JAK 遏止剂
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  • 分子式:C17H14BrN3O
  • 分子量:356.217
  • 类别:JAK 遏止剂
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  • 类别:JAK 遏止剂
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  • CAS号:1172133-28-6
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  • 分子式:C16H14BrN3O3
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  • 沸点:470.3±45.0 °C at 760 mmHg
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  • CAS号:501919-59-1
  • 分子式:C16H15NO7S
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  • 沸点:654.7±55.0 °C at 760 mmHg
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  • CAS号:1021868-92-7
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  • 分子量:367.91
  • 类别:JAK 遏止剂
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